Αναιμία απο διαταραχή Αιμοποιητικών Κυττάρων

Τα κληρονομούμενα σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας αποτελούν ετερογενή ομάδα νοσημάτων (15-20% του συνόλου των συνδρόμων μυελικής ανεπάρκειας) που χαρακτηρίζονται από διαταραχή στην αιμοποίηση και προδιάθεση για καρκίνο και τα περισσότερα από αυτά συνδέονται με συγγενείς ανωμαλίες. Η εμφάνισή τους είναι συχνότερη στην παιδική ηλικία αλλά δεν αποκλείεται η διάγνωσή τους να γίνει και στην ενήλικο ζωή

.

Από την κλωνοποίηση του πρώτου γονιδίου για την αναιμία Fanconi to 1992, πολλά έχουν προστεθεί στις γνώσεις μας για τη γενετική βάση των συνδρόμων αυτών και αρκετά από αυτά έχουν βρεί κλινική εφαρμογή. Παρότι πρόκειται για σπάνια νοσήματα, η μελέτη τους προσφέρει τη δυνατότητα αποσαφήνισης μηχανισμών που γενικά διέπουν την αιμοποίηση και την καρκινογένεση. Επίσης, προσφέρονται για τη μελέτη βασικών βιολογικών μονοπατιών όπως της επιδιόρθωσης του DNA, του ρόλου των τελομερών, της βιοσύνθεσης των ριβοσωμάτων.

Πολλά από τα σύνδρομα αυτά έχουν ομοιότητες μεταξύ τους όσον αφορά στις σωματικές ανωμαλίες που τα χαρακτηρίζουν και το οικογενειακό ιστορικό που μπορεί να αποκαλύψει εκδήλωση νεοπλασματικών νοσημάτων σε συγγενείς νεαρής ηλικίας με αυτοσωμικό κυρίαρχο τύπο κληρονομικότητας πχ στη συγγενή δυσκεράτωση ή υπολειπόμενο στην αναιμία Fanconi, την ύπαρξη συγγενών με πνευμονική ή ηπατική ίνωση (συγγενής δυσκεράτωση), την ύπαρξη ιστορικού ανεξήγητου εμβρυικού θανάτου.

Παρακάτω θα περιγραφούν συνοπτικά από τα κληρονομούμενα σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας αυτά που εμφανίζονται με αναιμία είτε στα πλαίσια παγκυτταροπενίας (αναιμία Fanconi, συγγενής δυσκεράτωση, Shwachman-Diamond) ή ως αποτέλεσμα μεμονωμένης ανεπάρκειας της ερυθράς σειράς (Diamond-Blackfan).

Αναιμία Fanconi

Κληρονομείται συνήθως με  αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο και σπανιότερα με φυλοσύνδετο υπολειπόμενο (γενετικός υπότυπος FA-B) και χαρακτηρίζεται από μυελική ανεπάρκεια, πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες (75% των ασθενών) και προδιάθεση για αιματολογικές κακοήθεις και συμπαγείς όγκους (Πίνακας 1). Aν και αρκετοί ασθενείς μπορεί να μην έχουν εμφανείς ή μείζονες σωματικές ανωμαλίες, η τυπική κλινική εικόνα προβάλλει με μια ή περισσότερες από τις παρακάτω φαινοτυπικές διαταραχές: σκελετικές ανωμαλίες (σκολίωση, ανωμαλίες σπονδύλων, υποπλαστικούς αντίχειρες), κοντό ανάστημα, ή εκδηλώσεις από το δέρμα (café au lait κηλίδες), χαρακτηριστικό προσωπείο (μικροοφθαλμία, υποτελορισμό, επίκανθο, πλατιά βάση ρινός) και υπογοναδισμό στα αγόρια, ανωμαλίες από το ουροποιητικό, το γαστρεντερικό σύστημα (ατρησία δωδεκαδακτύλου), την καρδιά και το κεντρικό νευρικό σύστημα (μικροκεφαλία). H παρουσία σοβαρών συγγενών ανωμαλιών στη γέννηση σχετίζεται με πρωιμότερη εμφάνιση αιματολογικής νόσου.  Συνήθως η μυελική ανεπάρκεια εκδηλώνεται προς το τέλος της  πρώτης δεκαετίας της ζωής, ενώ η προδιάθεση για εκδήλωση νεοπλασματικής νόσου εμφανίζεται τη δεύτερη δεκαετία της ζωής και εκτείνεται και στη ενήλικο ζωή (26-40 έτη).

Παρατηρείται μακροκυττάρωση και αύξηση της τιμής της εμβρυικής αιμοσφαιρίνης (HbF). Τα ευρήματα από την εξέταση του μυελού δεν είναι παθογνωμονικά, ενώ τη διάγνωση θέτει η  ευθραυστότητα των χρωμοσωμάτων σε καλλιέργεια λεμφοκυττάρων ή δερματικών ινοβλαστών με μιτογόνους παράγοντες (μιτομυκίνη, diepoxybutane DEB).  Τα κύτταρα στην αναιμία Fanconi  είναι ευαίσθητα σε οξειδωτικό stress,  έχουν αυξημένη απόπτωση και γρήγορη ελάττωση του μήκους των τελομερών.

Υπάρχει μεγάλη ετερογένεια στη νόσο αυτή με τουλάχιστον 13 διαφορετικούς γενότυπους γνωστούς σήμερα, που κληρονομούνται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο-εκτός από έναν -και τουλάχιστον 13 διαφορετικά γονίδια που δρούν συμπληρωματικά μεταξύ τους για την επιδιόρθωση του DNA (Πίνακας 2). Εννέα πρωτείνες (FANCA,B,C,E,F,G,I,L,M) σχηματίζουν ένα πρωτεϊνικό σύμπλεγμα το οποίο είναι απαραίτητο για την ουμπικουτινοποίηση (ubiquitination) της FANCD2 και FANCI πρωτείνης η οποία μετατίθεται σε θέσεις του πυρήνα που χρειάζονται επιδιόρθωση DNA και με τη συνεργασία και άλλων γονιδίων (FANCD1/BRCA2, FANCN/PALB2, FANCJ/BRIP1/BACH1) αποκαθιστούν την ακεραιότητα του DNA.  Η συσχέτιση  των FA πρωτεινών με τα BRCA1, BRCA2  περιγράφει  ένα κοινό μονοπάτι FA/BRCA.  Η απενεργοποίηση του μηχανισμού FA/BRCA  στην αναιμία Fanconi οδηγεί σε χρωμοσωμική αστάθεια και υψηλή συχνότητα μεταλλάξεων.

O καθορισμός των διαφορετικών γενοτύπων έχει παίξει ρόλο στην πρόγνωση των ασθενών (διαφορετικοί γενότυποι αντιστοιχούν σε κλινικούς φαινότυπους διαφορετικής κλινικής βαρύτητας) και την εκτίμηση της πιθανότητας ανάπτυξης κακοήθειας, αφού αυτή ποικίλλει από υπότυπο σε υπότυπο. Οι FA-D1 και FA-N υπότυποι σχετίζονται με μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης συπμαγών όγκων στην παιδική ηλικία (Wilm’s, μυελοβλάστωμα), ενώ ετερόζυγες μεταλλάξεις στα BRCA1 (FA-D1), PALB2 (FA-N) και BRIP1 (FA-J) αυξάνουν την πιθανότητα καρκίνου του μαστού.

Αποτυχία διάγνωσης της αναιμίας Fanconi  μπορεί να αποβεί μοιραία. Οι ασθενείς αυτοί δεν απαντούν στην ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Η πρώτη ειδική θεραπεία με ανδρογόνα έφερε θετικά αλλά παροδικά αποτελεάσματα στο 50-70% των ασθενών. Αν υπάρχει συμβατός συγγενής αδελφός η μεταμόσχευση μυελού των οστών είναι η επιλογή που θεραπεύει τη μυελική ανεπάρκεια και αποτρέπει την εμφάνιση λευχαιμίας, αλλά δε μειώνει την πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου. Προσπάθειες για τροποποιήσεις του προπαρασκευαστικoύ σχήματος γίνονται για βελτίωση των ποσοστών επιτυχίας της μεταμόσχευσης. Η γενετική θεραπεία δεν έχει δώσει ακόμη ικανοποιητικά κλινικά αποτελέσματα. Υπάρχουν και ασθενείς με μωσαϊκισμό, χωρίς σοβαρές αιματολογικές διαταραχές, γεγονός που ενισχύει την άποψη ότι ένα πολυδύναμο αιμοποιητικό κύτταρο είναι ικανό να αποκαταστήσει την αιμοποίηση.

Συγγενής δυσκεράτωση

Στην τυπική της μορφή η νόσος χαρακτηρίζεται από την τριάδα βλεννογονο- δερματικών εκδηλώσεων, δυστροφικών νυχιών και  λευκοπλακίας, κλινικές εκδηλώσεις που εμφανίζονται μετά την ηλικία των 10 ετών. Η μυελική ανεπάρκεια, που συνήθως εμφανίζεται την 3^η δεκαετία της ζωής,  συνοδεύεται από προδιάθεση για νεοπλασίες (10%)  και  σοβαρές πνευμονικές επιπλοκές, όπως πνευμονική ίνωση (10-15%).  Η νόσος μεταβιβάζεται με τον φυλοσύνδετο υπολειπόμενο τύπο, αλλά και με αυτοσωματικό κυρίαρχο και υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας και παρουσιάζει μεγάλη κλινική ετερογένεια.

Οφείλεται σε διαταραχή διατήρησης του μήκους των τελομερών και το υπεύθυνο γονίδιο είναι το DCK1.  Μεταλλάξεις του DCK1 που κωδικοποιεί την δυσκερίνη, πρωτεϊνη που συνδέεται με την τελομεράση, που με τη σειρά της είναι υπεύθυνη για τη διατήρηση του μήκους των τελομερών, έχουν ενοχοποιηθεί για τη φυλοσύνδετη μορφή της νόσου. Η ανίχνευση του DCK1 έχει επιτρέψει τη διάγνωση της νόσου  και την προγεννητική ανίχνευση της νόσου σε οικογένειες με τη φυλοσύνδετη μορφή. Το μήκος των τελομερών είναι σημαντικά μικρότερο και στις αυτοσωματικές μορφές της νόσου. Στις περιπτώσεις αυτές έχουν ενοχοποιηθεί μεταλλάξεις στα TERT (telomerase reverse transcriptase), TERC (RNA της τελομεράσης), NHP2, NOP10  και TINF2 (Πίνακας 2). Όλα τα γονίδια αυτά σχετίζονται με την τελομεράση και οι μεταλλάξεις  τους επιδρούν στην ικανότητά της να συντηρεί το μήκος των τελομερών. Τελικά, η  συγγενής δυσκεράτωση φαίνεται να αποτελεί ένα πρότυπο για τη μελέτη μιας γενετικής νόσου του ανθρώπου που χαρακτηρίζεται από γήρανση που σχετίζεται με δυσλειτουργία των τελομερών. Η μυελική ανεπάρκεια είναι η κύρια αιτία θανάτου στους ασθενείς αυτούς και η μεταμόσχευση  αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων αποτελεί θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς  χωρίς πνευμονική νόσο που έχουν συμβατό συγγενή δότη.

Αναιμία Diamond-Blackfan

Αποτελεί σπάνια συγγενή υποπλαστική αναιμία που διαγιγνώσκεται στη βρεφική ηλικία και χαρακτηρίζεται από ορθόχρωμη, συνήθως μακροκυτταρική αναιμία, δικτυοερυθροκυτταροπενία, καλή κυτταροβρίθεια του μυελού με ελαττωμένα τα προγονικά κύτταρα της ερυθράς σειράς, υψηλή HbF και αυξημένη δραστικότητα του ενζύμου e ADA (erythrocyte adenosine deaminase).  Διαταραχές στην in vitro ικανότητα των προγονικών κυττάρων της ερυθράς σειράς για πολλαπλασιασμό, διαφοροποίηση και απόπτωση έχουν περιγραφεί.  Ένα ποσοστό γύρω στο 30-50% παρουσιάζει σωματικές ανωμαλίες  (χαμηλό ανάστημα, ανωμαλίες προσώπου, άκρων, ουροποιογεννητικού συστήματος, καρδιακές ανωμαλίες) και ένα μικρό ποσοστό αιματολογικές κακοήθειες και συμπαγείς όγκους, κυρίως οστεοσάρκωμα.  Υπάρχουν και περιπτώσεις ανθεκτικές στα στεροειδή που εμφανίζουν στην πορεία ουδετεροπενία και θρομβοπενία υποδεικνύοντας μια συνολικότερη διαταραχή στην αιμοποίηση.

Η αναιμία Diamond-Blackfan μεταβιβάζεται με τον αυτοσωματικό κυρίαρχο τύπο κληρονομικότητας. Είναι το πρώτο σύνδρομο μυελικής ανεπάρκειας που συσχετίστηκε με διαταραχή της βιοσύνθεσης των  ριβοσωμάτων. Η μελέτη της γενετικής βάσης της νόσου λόγω της σπανιότητας της έχει βασιστεί σε αρχεία καταγραφής περιπτώσεων και μέχρι σήμερα όλα τα γονίδια που έχουν ανακαλυφθεί κωδικοποιούν πρωτεϊνικά στοιχεία των ριβοσωμάτων.  Μεταλλάξεις σε 9 γονίδια που σχετίζονται με ριβοσωμικές πρωτείνες έχουν μέχρι σήμερα περιγραφεί, ενώ η λίστα συνεχώς αυξάνεται. Σε ένα ποσοστό 30% των περιπτώσεων οι μεταλλάξεις αφορούν τα γονίδια RPS19, RPS24 και RPS17 και αυτή η γνώση δίνει τη δυνατότητα γενετικής διάνωσης για ορισμένους ασθενείς  με αναιμία Diamond-Blackfan (Πίνακας 2). Η απουσία συσχέτισης γενότυπου-κλινικού φαινότυπου στη νόσο αυτή- με τα μέχρι στιγμής δεδομένα – υποδεικνύει την παρουσία σύνθετου γενετικού μηχανισμού και την ύπαρξη και άλλων υπεύθυνων γονιδίων. Η θεραπεία πρώτης εκλογής είναι τα κορτικοστεροειδή, στα οποία απαντούν το 60-80% των ασθενών. Όσοι δεν ανταποκρίνονται ή γίνονται ανθεκτικοί στη θεραπεία  με κορτικοστεροειδή τίθενται σε πρόγραμμα μεταγγίσεων και αν έχουν συμβατό αδελφό δότη είναι υποψήφιοι  για μεταμόσχευση υπό προϋποθέσεις. 

Σύνδρομο Shwachman-Diamond

Χαρακτηρίζεται από μυελική και παγκρεατική ανεπάρκεια κληρονομούμενη με αυτοσωματικό υπολειπόμενο γόνο. Εμφανίζεται στη βρεφική ηλικία με στεατόρροια και ανεπαρκή θρέψη, ενώ οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν δυσόστωση των μεταφύσεων κυρίως της κεφαλής του μηριαίου. Το συχνότερο αιματολογικό εύρημα είναι η ουδετεροεπενία, ενώ παγκυτταροπενία εξελισσόμενη σε απλαστική αναιμία παρατηρείται στο 20% των περιπτώσεων. Μυελοδυσπλασία και λευχαιμική εκτροπή  (οξεία μυελογενή λευχαιμία) παρουσιάζεται στο 25% των περιπτώσεων.  Η νεοπλασματική εκτροπή συνδέεται με την παρουσία κυτταρογενετικών ανωμαλιών (ισοχρωμόσωμα 7q). Μεταλλάξεις στο υπεύθυνο γονίδιο SDS αφορούν την πλειονότητα των περιπτώσεων (>90%) και σχετίζονται με το μεταβολισμό του RNA  και τη βιοσύνθεση των ριβοσωμάτων.  Στις περιπτώσεις που η νόσος εξελίσσεται σε οξεία λευχαιμία ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο η μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων αποτελεί θεραπευτική επιλογή.

Συμπεράσματα

Τα κληρονομούμενα σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας παρουσιάζουν ομοιότητες τόσο στην κλινική τους συμπεριφορά (μυελική ανεπάρκεια και σωματικές ανωμαλίες, αυξημένη προδιάθεση για καρκίνο) αλλά και στη μοριακή τους βάση (διαταραχή στη βιοσύνθεση των ριβοσωμάτων σε Diamond-Blackfan αναιμία και Shwachman-Diamond, διαταραχή στο μήκος των τελομερών σε αναιμία Fanconi, Diamond-Blackfan αναιμία και σύνδρομο Shwachman-Diamond). Συγγενείς ανωμαλίες σε συνδυασμό με κυτταροπενίες πρέπει να θέτουν την υπόνοια κληρονομούμενου συνδρόμου μυελικής ανεπάρκειας. Η πρόοδος στην κατανόηση μερικών μοριακών μηχανισμών που αποτελούν τη βάση αυτών των νοσημάτων έχει βελτιώσει τη δυνατότητα διάγνωσής τους με νέα γενετικά tests που βοηθούν ιδιαίτερα σε άτυπες κλινικές περιπτώσεις και στη συμβουλευτική σε οικογένειες με αυτά τα νοσήματα και υπόσχεται νέες θεραπείες.

Βιβλιογραφία

1. Dokal Ι, Vulliamy T. Inherited aplastic anaemias/bone marrow failure syndromes. Blood Rev 2008, 22: 141-153

2. Shimamura A. Clinical approach to marrow failure. Hematology 2009, 329-337

3. Calado R T. Telomeres and marrow failure. Hematology 2009, 338-343

4. Shimamura A. Inherited Bone marrow failure syndromes: Molecular features. Hematology 2006, 63-71

5. Alter B P. Bone marrow failure: A child is not just a small adult. Hematology 2005, 96-103

6. Alter ΒP,Giri N, Savage S A, Peters J A, Loud  J T, Leathwood L, et al. Malignancies and survival patterns in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndromes cohort study. B J Haematol 2010, 150: 179-188

7.. Lipton J M, Elis SR. Diamond –Blackfan anemia: Diagnosis, treatment and molecular pathogenesis. Hematol Oncol Clin N Am 2009, 23: 261-282

8. Federman N, Sakamoto KM. The genetic basis of bone marrow failure syndromes in children. Mol Gen Metabol 2005,86: 100-109

9. Kirwan M, Dokal I.  Dyskeratosis congenita, stem cells and telomeres. Bioch Biophys Acta 2009, 1792: 371-379

10. Green AM, Kupfer GM.  Fanconi Anemia. Hematol Oncol Clin N Am 2009, 23: 193-214

Πίνακας 1: Νεοπλασματικά νοσήματα  και σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας

Πίνακας 2: Γνωστή γενετική βάση συνδρόμων μυελικής ανεπάρκειας

Χ. Περδικογιάννη

Αιματολόγο