Τι είναι η γονιδιακή θεραπεία;

Τι είναι η γονιδιακή θεραπεία;

Η γονιδιακή θεραπεία είναι μια πειραματική τεχνική που χρησιμοποιεί γονίδια για τη θεραπεία ή πρόληψη ασθενειών. Στο μέλλον, αυτή η τεχνική μπορεί να επιτρέψει στους γιατρούς να θεραπεύσουν μια διαταραχή εισάγοντας ένα γονίδιο στα κύτταρα ενός ασθενούς αντί να χρησιμοποιούν φάρμακα ή χειρουργικές επεμβάσεις.

Οι ερευνητές δοκιμάζουν διάφορες προσεγγίσεις στη γονιδιακή θεραπεία, μεταξύ των οποίων:

• Αντικατάσταση ενός μεταλλαγμένου γονιδίου που προκαλεί νόσο με ένα υγιές αντίγραφο του γονιδίου.
• Απενεργοποίηση, ή «εξουδετέρωση», ένα μεταλλαγμένο γονίδιο που λειτουργεί εσφαλμένα.
• Εισαγωγή ενός νέου γονιδίου στο σώμα για να βοηθήσει στην καταπολέμηση μιας ασθένειας.

Αν και η γονιδιακή θεραπεία είναι μια πολλά υποσχόμενη επιλογή θεραπείας για μια σειρά ασθενειών (συμπεριλαμβανομένων των κληρονομικών διαταραχών, ορισμένων τύπων καρκίνου και ορισμένων ιικών λοιμώξεων), η τεχνική παραμένει επικίνδυνη και εξακολουθεί να υπόκειται σε μελέτη για να βεβαιωθεί ότι θα είναι ασφαλής και αποτελεσματική. Η γονιδιακή θεραπεία εξετάζεται επί του παρόντος μόνο για ασθένειες που δεν έχουν άλλες θεραπείες.

Πώς λειτουργεί η γονιδιακή θεραπεία;

Η γονιδιακή θεραπεία έχει σχεδιαστεί για να εισάγει γενετικό υλικό στα κύτταρα για να αντισταθμίσει τα ανώμαλα γονίδια ή να κάνει μια ευεργετική πρωτεΐνη. Εάν ένα μεταλλαγμένο γονίδιο προκαλεί μια απαραίτητη πρωτεΐνη να είναι ελαττωματική ή ελλιπής, η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να είναι σε θέση να εισαγάγει ένα κανονικό αντίγραφο του γονιδίου για να αποκαταστήσει τη λειτουργία της πρωτεΐνης.  Ένα γονίδιο που εισάγεται απευθείας σε ένα κύτταρο συνήθως δεν λειτουργεί. Αντίθετα, ένας φορέας που ονομάζεται φορέας είναι γενετικά τροποποιημένος για να παραδώσει το γονίδιο. Ορισμένοι ιοί χρησιμοποιούνται συχνά ως φορείς επειδή μπορούν να παραδώσουν το νέο γονίδιο μολύνοντας το κύτταρο. Οι ιοί τροποποιούνται έτσι ώστε να μην μπορούν να προκαλέσουν ασθένειες όταν χρησιμοποιούνται σε ανθρώπους. Μερικοί τύποι ιού, όπως οι ρετροϊοί, ενσωματώνουν το γενετικό τους υλικό (συμπεριλαμβανομένου του νέου γονιδίου) σε ένα χρωμόσωμα στο ανθρώπινο κύτταρο. Άλλοι ιοί, όπως οι αδενοϊοί, εισάγουν το DNA τους στον πυρήνα του κυττάρου, αλλά το DNA δεν ενσωματώνεται σε ένα χρωμόσωμα.  Ο φορέας μπορεί να εγχυθεί ή να χορηγηθεί ενδοφλεβίως (με IV) απευθείας σε έναν συγκεκριμένο ιστό στο σώμα, όπου λαμβάνεται από μεμονωμένα κύτταρα. Εναλλακτικά, ένα δείγμα των κυττάρων του ασθενούς μπορεί να αφαιρεθεί και να εκτεθεί στον φορέα σε ένα εργαστηριακό περιβάλλον. Τα κύτταρα που περιέχουν τον φορέα επιστρέφονται στη συνέχεια στον ασθενή. Εάν η θεραπεία είναι επιτυχής, το νέο γονίδιο που παρέχεται από τον φορέα θα καταστήσει λειτουργική πρωτεΐνη.  Οι ερευνητές πρέπει να ξεπεράσουν πολλές τεχνικές προκλήσεις πριν η γονιδιακή θεραπεία γίνει μια πρακτική προσέγγιση για τη θεραπεία των ασθενειών. Για παράδειγμα, οι επιστήμονες πρέπει να βρουν καλύτερους τρόπους για να παραδώσουν γονίδια και να τους στοχεύσουν σε συγκεκριμένα κύτταρα. Πρέπει επίσης να διασφαλίσουν ότι τα νέα γονίδια ελέγχονται με ακρίβεια από τον οργανισμό.

Ένα νέο γονίδιο εισάγεται απευθείας σε ένα κύτταρο. Ένας φορέας που ονομάζεται φορέας είναι γενετικά τροποποιημένος για να παραδώσει το γονίδιο. Ένας αδενοϊός εισάγει το DNA στον πυρήνα του κυττάρου, αλλά το DNA δεν ενσωματώνεται σε ένα χρωμόσωμα.

 Είναι η γονιδιακή θεραπεία ασφαλής;

Η γονιδιακή θεραπεία βρίσκεται υπό μελέτη για να καθοριστεί εάν θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ασθενειών. Η τρέχουσα έρευνα αξιολογεί την ασφάλεια της γονιδιακής θεραπείας, οι μελλοντικές μελέτες θα εξετάσουν εάν πρόκειται για αποτελεσματική επιλογή θεραπείας. Αρκετές μελέτες έχουν ήδη δείξει ότι αυτή η προσέγγιση μπορεί να έχει πολύ σοβαρούς κινδύνους για την υγεία, όπως η τοξικότητα, η φλεγμονή και ο καρκίνος. Επειδή οι τεχνικές είναι σχετικά νέες, μερικοί από τους κινδύνους μπορεί να είναι απρόβλεπτες. Ωστόσο, ιατρικοί ερευνητές, ιδρύματα και ρυθμιστικοί οργανισμοί εργάζονται για να εξασφαλίσουν ότι η έρευνα γονιδιακής θεραπείας είναι όσο το δυνατόν πιο ασφαλής.  Πλήρεις νόμοι, κανονισμοί και κατευθυντήριες γραμμές βοηθούν στην προστασία των ατόμων που συμμετέχουν σε ερευνητικές μελέτες (αποκαλούμενες κλινικές δοκιμές). Η αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ρυθμίζει όλα τα προϊόντα γονιδιακής θεραπείας στις Ηνωμένες Πολιτείες και επιβλέπει την έρευνα στον τομέα αυτό. Το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) διαδραματίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην εξασφάλιση της ασφάλειας της έρευνας γονιδιακής θεραπείας. Το NIH παρέχει κατευθυντήριες γραμμές για ερευνητές και ιδρύματα (όπως πανεπιστήμια και νοσοκομεία) που θα ακολουθήσουν κατά τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών με γονιδιακή θεραπεία. Αυτές οι κατευθυντήριες γραμμές αναφέρουν ότι οι κλινικές δοκιμές στα ιδρύματα που λαμβάνουν χρηματοδότηση από το NIH για αυτό το είδος έρευνας πρέπει να καταχωρηθούν στο γραφείο δραστηριοτήτων βιοτεχνολογίας του NIH. Το πρωτόκολλο ή το σχέδιο για κάθε κλινική δοκιμή επανεξετάζεται στη συνέχεια από τη συμβουλευτική επιτροπή ανασυνδυασμένου DNA (RAC) του NIH για να διαπιστώσει αν θέτει θέματα υγείας, δεοντολογίας ή ασφάλειας που δικαιολογούν περαιτέρω συζήτηση σε μία από τις δημόσιες συνεδριάσεις του RAC.  Το Συμβούλιο Θεσμικών Αναθεωρήσεων (IRB) και η Επιτροπή Θεσμικής Βιοασφάλειας (IBC) πρέπει να εγκρίνουν κάθε κλινική δοκιμή γονιδιακής θεραπείας πριν να μπορέσει να πραγματοποιηθεί. Το Συμβούλιο Θεσμικών Αναθεωρήσεων είναι μια επιτροπή επιστημονικών και ιατρικών συμβούλων και καταναλωτών που εξετάζει όλες τις έρευνες μέσα σε ένα ίδρυμα. Η Επιτροπή Θεσμικής Βιοασφάλειας είναι μια ομάδα που εξετάζει και εγκρίνει δυνητικά επικίνδυνες ερευνητικές μελέτες ενός ιδρύματος. Πολλαπλά επίπεδα αξιολόγησης και εποπτείας διασφαλίζουν ότι οι ανησυχίες για την ασφάλεια αποτελούν ύψιστη προτεραιότητα στον σχεδιασμό και τη διεξαγωγή έρευνας γονιδιακής θεραπείας.

Ποια είναι τα δεοντολογικά ζητήματα που αφορούν τη γονιδιακή θεραπεία;

Επειδή η γονιδιακή θεραπεία συνεπάγεται αλλαγές στο σύνολο των βασικών οδηγιών του σώματος, δημιουργεί πολλές μοναδικές ηθικές ανησυχίες. Τα δεοντολογικά ζητήματα που αφορούν τη γονιδιακή θεραπεία περιλαμβάνουν:

• Πώς μπορούν να διακριθούν οι “καλές” και “κακές” χρήσεις της γονιδιακής θεραπείας;
• Ποιος αποφασίζει ποια γνωρίσματα είναι φυσιολογικά και ποια αποτελούν αναπηρία ή διαταραχή;
• Το υψηλό κόστος της γονιδιακής θεραπείας θα το καταστήσει διαθέσιμο μόνο για τους πλούσιους;
• Θα μπορούσε η ευρεία χρήση της γονιδιακής θεραπείας να κάνει την κοινωνία να δεχτεί λιγότερο ανθρώπους που είναι διαφορετικοί;
• Πρέπει να επιτρέπεται στους ανθρώπους να χρησιμοποιούν τη γονιδιακή θεραπεία για την ενίσχυση βασικών ανθρώπινων χαρακτηριστικών όπως το ύψος, η νοημοσύνη ή η αθλητική ικανότητα;

Η τρέχουσα έρευνα γονιδιακής θεραπείας έχει επικεντρωθεί στη θεραπεία των ατόμων με τη στοχοθέτηση της θεραπείας σε κύτταρα του σώματος όπως ο μυελός των οστών ή τα κύτταρα του αίματος. Αυτός ο τύπος γονιδιακής θεραπείας δεν μπορεί να περάσει στα παιδιά ενός ατόμου. Η γονιδιακή θεραπεία θα μπορούσε να στοχεύει το ωάριο (γεννητικό κύτταρο των θηλυκών οργανισμών) και σπερματοζωαρίων (βλαστικά κύτταρα), τα οποία θα επέτρεπαν την εισαγωγή του εισαγόμενου γονιδίου σε μελλοντικές γενιές. Αυτή η προσέγγιση είναι γνωστή ως γονιδιακή θεραπεία βλαστικής γραμμής.   Η ιδέα της γονιδιακής θεραπείας βλαστικής γραμμής είναι αμφιλεγόμενη. Παρόλο που θα μπορούσε να απαλλάξει τις μελλοντικές γενιές μιας οικογένειας από μια συγκεκριμένη γενετική διαταραχή, μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη ενός εμβρύου με απροσδόκητους τρόπους ή να έχει μακροπρόθεσμες παρενέργειες που δεν είναι ακόμη γνωστές. Επειδή οι άνθρωποι που θα επηρεαστούν από τη γονιδιακή θεραπεία βλαστικών κυττάρων δεν έχουν γεννηθεί ακόμα, δεν μπορούν να επιλέξουν αν θα έχουν τη θεραπεία. Λόγω αυτών των δεοντολογικών ανησυχιών, η κυβέρνηση των ΗΠΑ δεν επιτρέπει τη χρησιμοποίηση ομοσπονδιακών κονδυλίων για έρευνα σχετικά με γονιδιακή θεραπεία βλαστικών κυττάρων στους ανθρώπους.

Είναι διαθέσιμη η γονιδιακή θεραπεία για τη θεραπεία της ασθένειας μου;

Η γονιδιακή θεραπεία διατίθεται σήμερα σε ένα ερευνητικό περιβάλλον. Η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε μόνο περιορισμένο αριθμό προϊόντων γονιδιακής θεραπείας προς πώληση στις Ηνωμένες Πολιτείες.  Εκατοντάδες ερευνητικές μελέτες (κλινικές δοκιμές) βρίσκονται σε εξέλιξη για να δοκιμαστεί η γονιδιακή θεραπεία ως θεραπεία για γενετικές καταστάσεις, καρκίνο και το HIV / AIDS. Η ClinicalTrials.gov, υπηρεσία των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας, παρέχει εύκολη πρόσβαση σε πληροφορίες σχετικά με τις κλινικές δοκιμές. Μπορείτε να αναζητήσετε μια συγκεκριμένη κλινική δοκιμή ή να περιηγηθείτε ανά κατάσταση υγείας. Μπορεί αν θέλετε να ανατρέξετε σε μια λίστα κλινικών δοκιμών γονιδιακής θεραπείας που δέχονται (ή θα αποδεχθούν) τους συμμετέχοντες.

Dr.Σταύρος Π.Δέρδας M.D.,M.Sc.,Ph.D.  Μοριακός Ογκολόγος

Βιβλιογραφία

• Lei Chen, Shiqi Zhang, Xiaoyong Pan, XiaoHua Hu, Yu-Hang Zhang, Fei Yuan, Tao Huang, Yu-Dong Cai. HIV infection alters the human epigenetic landscape. Gene Therapy (2019) 26:29–39
• E Ilett, T Kottke, J Thompson, K Rajani, S Zaidi, L Evgin, M Coffey, C Ralph, R Diaz, H Pandha, K Harrington, P Selby, R Bram, A Melcher  and R Vile . Prime-boost using separate oncolytic viruses in combination with checkpoint blockade improves anti-tumour therapy. Gene Therapy (2017) 24, 21–30
• R Kaminski, R Bella, C Yin, J Otte, P Ferrante, HE Gendelman, H Li, R Booze, J Gordon, W Hu and K Khalili. Excision of HIV-1 DNA by gene editing: a proof-of-concept in vivo study
. Gene Therapy (2016) 23, 690–695
• D Gaudet, J Methot, S Dery, D Brisson, C Essiembre, G Tremblay, K Tremblay, J de Wal, J Twisk, N van den Bulk, V Sier-Ferreira and S van Deventer. Efficacy and long-term safety of alipogene tiparvovec (AAV1-LPLS447X) gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: an open-label trial. Gene Therapy (2013) 20, 361–369
• T Kiyota, KL Ingraham, RJ Swan, MT Jacobsen, SJ Andrews and T Ikezu AAV serotype 2/1-mediated gene delivery of anti-inflammatory interleukin-10 enhances neurogenesis and cognitive function in APP+PS1 mice Gene Therapy (2012) 19, 724–733
• K-MR Prasad, Y Xu, Z Yang, ST Acton and BA French Robust cardiomyocyte-specific gene expression following systemic injection of AAV: in vivo gene delivery follows a Poisson distribution Gene Therapy (2011) 18, 43–52
• SR Singh, HE Grossniklaus, SJ Kang, HF Edelhauser, BK Ambati and UB Kompella. Intravenous transferrin, RGD peptide and dual-targeted nanoparticles enhance anti-VEGF intraceptor gene delivery to laser-induced CNV. Gene Therapy (2009) 16, 645–659
• H Hatakeyama, H Akita, K Kogure, M Oishi, Y Nagasaki, Y Kihira, M Ueno, H Kobayashi, H Kikuchi and H Harashima. Development of a novel systemic gene delivery system for cancer therapy with a tumor-specific cleavable PEG-lipid. Gene Therapy (2007) 14, 68–77
• A Santel, M Aleku, O Keil, J Endruschat, V Esche, G Fisch, S Dames, K Lo ̈ffler, M Fechtner, W Arnold, K Giese, A Klippel and J Kaufmann. A novel siRNA-lipoplex technology for RNA interference in the mouse vascular endothelium. Gene Therapy (2006) 13, 1222–1234
• T Niidome and L Huang. Gene Therapy Progress and Prospects: Nonviral vectors. Gene Therapy (2002) 9, 1647–1652
• S Zolotukhin, BJ Byrne, E Mason, I Zolotukhin, M Potter, K Chesnut, C Summerford, RJ Samulski and N Muzyczka. 
 Recombinant adeno-associated virus purification using novel methods improves infectious titer and yield. Gene Therapy (1999) 6, 973–985
• M Ogris, P Steinlein, M Kursa, K Mechtler, R Kircheis and E Wagner. The size of DNA/transferrin-PEI complexes is an important factor for gene expression in cultured cells. Gene Therapy (1998) 5, 1425–1433
•  MX Tang1 and FC Szoka
. The influence of polymer structure on the interactions of cationic polymers with DNA and morphology of the resulting complexes. Gene Therapy (1997) 4, 823–832