Personalized medicine και εφαρμογές των Big Data στη θεραπευτική

Δύο τεταρτοετείς φοιτητές του τμήματος Φαρμακευτικής Αθηνών, οι κκ Σάββας Δοντάς και μαζί με τον συνάδελφό του Γεώργιο – Μάριο Μπόλμπαση έχουμε άοκνα εργαστεί πάνω στη μελέτη της “Εξατομικευμένης Ιατρικής και την εφαρμογή των Big Data στην θεραπευτική”. Ένα θέμα που θίγει το μέλλον του ιατρικού και φαρμακευτικού κλάδου, το οποίο ήταν εργασία τους για μάθημα του κύκλου σπουδών τους.

Αξίζει να το μελετήσετε ότι απλά να το διαβάσετε.

Αρχικά, να πούμε δυο λόγια για τους όρους. Με τον όρο personalized medicine ή εξατομικευμένη ιατρική αναφερόμαστε στο σχεδιασμό και την υλοποίηση ενός εξατομικευμένου πλάνου θεραπείας για κάθε ασθενή προκειμένου να επιτύχουμε τη βέλτιστη απόκριση με βάση τις συνήθειες, το περιβάλλον και το γενετικό προφίλ του ασθενούς. Τα big data στο τομέα της θεραπευτικής αφορούν στη συγκέντρωση και ανάλυση πληθώρας δεδομένων σχετικών με την υγεία του ασθενούς, με απώτερο σκοπό την ανάπτυξη ενός εξατομικευμένου πλάνου θεραπείας.

Ένα πρόβλημα που αντιμετώπιζε ολόκληρη η ιατρική κοινότητα και συνεχίζει να αντιμετωπίζει είναι ότι τα υπάρχοντα θεραπευτικά σχήματα δεν ανταποκρίνονται το ίδιο σε όλους τους ασθενείς, με αποτέλεσμα να μην υπάρχει το προσδοκώμενο αποτέλεσμα της θεραπείας. Προφανώς το πρόβλημα αυτό αιτιολογείται καθώς τα γονίδια κάθε ανθρώπου διαφέρουν, οπότε θα ήταν αφελές να περιμέναμε την ίδια ανταπόκριση στη θεραπεία από ασθενείς οι οποίοι γενετικά «διαφέρουν». Τη λύση σε αυτό το πρόβλημα έρχεται να δώσει ένα μοντέλο που τοποθετεί τον ασθενή στο κέντρο της υγειονομικής περίθαλψης, που προσαρμόζει τη σωστή θεραπευτική στρατηγική για τον κατάλληλο άνθρωπο, την κατάλληλη στιγμή και καθορίζει την προδιάθεση για ασθένεια, αναπτύσσοντας στοχευμένες διαγνωστικές, θεραπευτικές και προληπτικές στρατηγικές που λαμβάνουν υπόψη τις διαφορές στο γενετικό προφίλ και το περιβάλλον των ασθενών.

Η σημασία της εξατομικευμένης θεραπευτικής είναι απότοκο του ολοένα και αυξανόμενου ρεύματος περί «αλλαγής πλεύσης» από ένα one size fits all σε ένα targeted μοντέλο για τη φαρμακευτική και την ιατρική σαν σύνολα. Στην προσπάθεια υλοποίησης του συγκεκριμένου εγχειρήματος καίριο ρόλο παίζουν τα big data και φυσικά η διαχείριση και ερμηνεία τους. Στόχος είναι η personalized medicine και η στροφή που γίνεται αφορά το μεγάλο ενδιαφέρον για την γονιδιωματική πλέον θεραπευτική.

Τα κυριότερα big data όσον αφορά την εξατομικευμένη θεραπευτική είναι τα EHRs (electronic health records), τα οποία λαμβάνονται από φορητές ιατρικές συσκευές, συμπεριλαμβανομένου και των smartwatch, ή ακόμα και από εμφυτεύματα σε ασθενείς με ταυτόχρονη παρακολούθηση από κάποιο smart device. Data αποτελούν και δεδομένα από αναλύσεις αλληλουχιών, γονιδιωμάτων, βιοψίες, οπτικά δεδομένα κ.ά.

Ένα μεγάλο κεφάλαιο των big data στην βιοϊατρική έρευνα τη δεδομένη στιγμή είναι η ανάλυση του γονιδιώματος με ιδιαίτερη έμφαση στην ανάλυση της αλληλουχίας των εξωνίων (WES) αλλά και του συνόλου του γονιδιώματος (WGS).

Ωστόσο, για την ορθή αξιοποίηση όλων των δεδομένων πρέπει να ληφθούν υπόψη ορισμένες αρχές, οι οποίες συνοψίζονται ως τα Vs. Αυτές αφορούν την ταχύτητα, καθώς ένα δεδομένο για παράδειγμα μια αλληλουχία ενός εξωνίου μπορεί να συγκεντρώνεται κάθε 5 min, τον όγκο, ο οποίος για πολλά δεδομένα είναι τεράστιος – ενδεικτικά αναφέρω ότι σύμφωνα με μελέτες κάθε μέρα παράγονται 2,3 trillion GB δεδομένων μόνο από τα data γονιδιωμάτων. Η πολυμορφικότητα και διακύμανση των δεδομένων, όπως πχ οι διαφορές ως προς το φύλο, την κατάσταση της υγείας, το γένος, τα όργανα, τους ιστούς, κτλ. Και τέλος, την αξιοπιστία και την αξία των δεδομένων που συγκεντρώνονται.

Οφέλη

1. Το μέσο συνταγογραφούμενο φάρμακο είναι αναμενόμενο να μην έχει την ίδια αποτελεσματικότητα σε όλους τους ασθενείς που το λαμβάνουν. Επομένως, ένα φάρμακο ακριβείας είναι πολύ πιο πιθανό να εμφανίζει καλύτερα αποτελέσματα από ένα φάρμακο που αντιμετωπίζει όλους τους ασθενείς με τον ίδιο τρόπο.
2. Μειώνεται η πιθανότητα χορήγησης θεραπείας χωρίς απόκριση. Επειδή η θεραπεία είναι προσαρμοσμένη ειδικά για τις παραλλαγές του γονότυπου ή της αλληλουχίας του κάθε ασθενούς, δεν υπάρχει έκθεση σε φάρμακα με χαμηλότερη αποτελεσματικότητα ή σε πλήθος φαρμάκων που μπορεί να έχουν πιθανότατα μεγάλη τοξικότητα.
3. Αντιμετωπίζει την πολυφαρμακία ελαχιστοποιώντας τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Μια στοχευμένη θεραπεία πιθανώς να αντιμετωπίσει το πρόβλημα της χορήγησης πολλών φαρμάκων, ενώ ταυτόχρονα υποδεικνύοντας το σωστό φάρμακο από την αρχή της θεραπευτικής αγωγής εξαλείφονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες από την δυναμική εύρεση του κατάλληλου φαρμάκου με τα τρέχοντα δεδομένα.
4. Βοηθά στη βελτιστοποίηση των θεραπευτικών επιλογών και στην εφαρμογή αποτελεσματικών στρατηγικών πρόληψης ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των τροποποιήσεων του τρόπου ζωής και των χειρουργικών επεμβάσεων.

Εφαρμογές

• Ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα της προσπάθειας που λαμβάνει χώρα αυτή τη στιγμή για να αξιοποιηθούν τα big data και η personalized medicine να γίνει πραγματικότητα είναι το Human Brain Project, το οποίο στοχεύει στην πλήρη αποκρυπτογράφηση των λειτουργιών του ανθρώπινου εγκεφάλου με τη συλλογή και ερμηνεία των big data με τη χρήση τεχνητής νοημοσύνης.
• Τη δεδομένη στιγμή η κύρια στόχευση της εφαρμογής της εξατομικευμένης θεραπείας αφορά την ανάπτυξη φαρμάκων και βιοδεικτών, καθώς και την έρευνα πάνω στον καρκίνο, σε σπάνιες ασθένειες, στον διαβήτη, σε καρδιαγγειακά και νευροεκφυλιστικά νοσήματα, μεταξύ άλλων.
• Στην πρόληψη απόρριψης μοσχεύματος, με γενετικό διαγνωστικό έλεγχο που αφαιρεί την ανάγκη επεμβατικών τεχνικών (βιοψία) και δίνει τη δυνατότητα ταχύτερης και αποτελεσματικότερης προσαρμογής του ανοσοκατασταλτικού σχήματος, όπως συμβαίνει σήμερα σε λήπτες μοσχεύματος καρδιάς.
• Στη διάγνωση του καρκίνου και τη βέλτιστη προσαρμογή του θεραπευτικού σχήματος για την αντιμετώπισή του, όπως για παράδειγμα στον καρκίνο του μαστού, όπου το 30% των ασθενών υπερεκφράζει την πρωτεΐνη HER2 και δεν ανταποκρίνεται στην τυπική θεραπεία αλλά χορηγείται τραστουζουμάμπη. Ανάλογα και στο μελάνωμα, όπου η βεμουραφενίμπη χορηγείται σε ασθενείς με μελάνωμα που παρουσιάζουν τη μετάλλαξη B-RAF V600E, η οποία ανιχνεύεται με εξειδικευμένο τεστ. Ακόμα, στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, όπου το μεταλλαγμένο γονίδιο BCR-ABL αποτελεί μοριακό στόχο για τη διάγνωση της.
• Στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων, όπου τα big data προσφέρουν τη δυνατότητα προβλέψεων αναφορικά με την φαρμακοκινητική, τη φαρμακοδυναμική, ώστε τελικά να αποφευχθούν τοξικότητες, ιδίως σε φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος, οπότε και ακολουθεί ο περιορισμός των ανεπιθύμητων ενεργειών. Ένα ενδεικτικό παράδειγμα αποτελεί η ανάλυση δεδομένων στους παράγοντες που επηρεάζουν την οικογένεια ενζύμων CYP450 καθώς και η συσχέτιση τους εξατομικευμένα σε έναν ασθενή.
• Μια εφαρμογή με μεγάλες προοπτικές είναι η ανάπτυξη και η χρήση μικροτσίπ που προσομοιώνουν ανθρώπινα κύτταρα είτε σε ένα όργανο ή σε ένα πολυοργανικό σύστημα. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων, καθώς και την εφαρμογή ενός personalized θεραπευτικού μοντέλου με την ανάπτυξη τους εξατομικευμένα, όπως δείχνουν μελέτες.
• Σε πολύπλοκες και σπάνιες ασθένειες, τα big data ανοίγουν το δρόμο για αυτό που θα λέγαμε multi-level correlation, όπου μια σειρά συνθηκών ή και πολυγονιδιακή συσχέτιση γίνεται η αιτία για την διάγνωση ή και τη θεραπεία μιας ασθένειας.

Συμπέρασμα

Έτσι επιτυγχάνεται η personalized medicine ή precision medicine, όταν κάθε ασθενής και κάθε οργανισμός αντιμετωπίζεται ως ξεχωριστή μονάδα.

Το βασικό πρόβλημα όσον αφορά τα big data είναι η ερμηνεία και η αξιοποίηση τους.

Είναι θετικό και προς τη σωστή κατεύθυνση ότι αρκετές κυβερνήσεις χωρών και η ΕΕ επενδύουν στο συγκεκριμένο κομμάτι, προκειμένου η ιδέα της εξατομικευμένης θεραπευτικής να λάβει σάρκα και οστά.

Το συμπέρασμα είναι ότι υπάρχουν δεδομένα, πολλά δεδομένα και η πρόκληση έγκειται στο να αναπτυχθούν οι μέθοδοι που θα μας επιτρέψουν να «μετατρέψουμε» τα δεδομένα σε γνώση και να επιτευχθεί η απαραίτητη συσχέτιση μεταξύ των δεδομένων που διαθέτουμε και του ζητούμενου, το οποίο δεν είναι άλλο από την ίαση.