Η Υπερθερμία αποτελεί μια μέθοδο για τη θεραπεία του καρκίνου η χρήση της οποίας έχει αναφερθεί εδώ και χιλιάδες χρόνια. Κλινικά η υπερθερμία ορίζεται ως η ανύψωση της θερμοκρασίας τοπικά – περιοχικά πέρα από το φυσιολογικό σε εύρος 42ºC ως 45ºC, ή συστηματικά σε όλο το σώμα σε εύρος 41.5ºC – 41.8ºC χωρίς να προκαλεί σοβαρά τοξικά φαινόμενα. Σαν μέθοδος διαφέρει από το θερμοκαυτηριασμό και τη χειρουργική διαθερμία όσον αφορά τον τρόπο δράσης: οι δύο αυτές μέθοδοι χρησιμοποιούν θερμοκρασίες άνω των 45ºC και βασίζονται στην άμεση καταστροφή των κυττάρων, ενώ η υπερθερμία έχει βιολογικό τρόπο δράσης που βασίζεται στην αυτόλυση των κυττάρων και στην αδυναμία πολλαπλασιασμού τους.
Υπάρχουν αρκετές διαφορετικές κλινικές μέθοδοι εφαρμογής της Υπερθερμίας, οι οποίες είναι οι εξής:
Επιφανειακή: Τοπική υπερθερμία όπου επιτυγχάνεται εξωτερική θέρμανση όγκων σε βάθος ως και 4 cm από την επιφάνεια του δέρματος.
Ενδοκοιλοτική: εκμετάλλευση των φυσιολογικών κοιλοτήτων του ανθρώπινου σώματος (ορθό, οισοφάγος, κόλπος/τράχηλος μήτρας) για θέρμανση παρακείμενων όγκων.
Εν τω βάθει: Εξωτερική θέρμανση όγκων σε βάθος άνω των 4 cm από την επιφάνεια του δέρματος.
Ενδοϊστική: Μέθοδος για θέρμανση όγκων με τη χρήση ειδικών κεραιών-εφαρμογών που εισέρχονται μέσω καθετήρων στον υπό θέρμανση όγκο.
Διεγχειρητική: Κατά τη διάρκεια του χειρουργείου τοποθετείται ο ειδικός ακτινοβολητής στο χειρουργικό πεδίο.
Περιοχική υπερθερμική χημειοθεραπεία: Δίδεται η χημειοθεραπεία διαμέσου αγγειακής ή περινοϊκής προσπέλασης με ταυτόχρονη αύξηση θερμοκρασίας.
Ολόσωμη : Το κοινό χαρακτηριστικό τους είναι ότι προσφέρεται ενέργεια στο σώμα ενώ ταυτόχρονα ελαχιστοποιούνται οι απώλειες ενέργειας. Η αύξηση της θερμοκρασίας συνήθως περιορίζεται στους 41.8ºC – 42ºC.
Είναι αναγνωρισμένο ότι η υπερθερμία έχει μεγαλύτερο όφελος όταν συνδυάζεται με κάποια άλλη θεραπευτική μέθοδο όπως η χημειοθεραπεία ή η ακτινοθεραπεία. Έχει αποδειχτεί τόσο σε μελέτες in vitro αλλά και in vivo ότι η θερμότητα ευνοεί τα αποτελέσματα της ακτινοθεραπείας σε όλους τους κυτταρικούς τύπους και ιστούς. Αυτή η αλληλεπίδραση της ακτινοβολίας με τη θερμότητα στηρίζεται σε μεγάλο αριθμό παραγόντων και συμπληρωματικών μηχανισμών δράσης όπως επιδιόρθωση των βλαβών του DNA, ευαισθησία ανάλογα με τη φάση του κυτταρικού κύκλου και υποξία. Επιπρόσθετα η υπερθερμία επηρεάζει την αιματική ροή του όγκου με αποτέλεσμα την οξυγόνωσή του ευνοώντας με αυτό τον τρόπο την ανταπόκρισή του στην ακτινοθεραπεία. Η συμπληρωματικότατα αφορά τα εξής:
- Τα καρκινικά υποξικά και ατελώς διατρεφόμενα ακτινοάντοχα κύτταρα είναι πιο θερμοευαίσθητα.
- Το χαμηλό εξωκυττάριο pH στο μικροπεριβάλλον του όγκου μέσω των ελευθέρων ριζών δεν ευνοεί την τοξικότητα της ακτινοθεραπείας ενώ ευνοεί την τοξικότητα της υπερθερμίας.
- Η ακτινοθεραπεία δρα στις φάσεις G/M που είναι οι πιο θερμοάντοχες ενώ η υπερθερμία δρα στη φάση S που είναι η πιο ακτινοάντοχη.
- Το υποξικό κέντρο του όγκου, που είναι η πιο ακτινοάντοχος περιοχή, αποτελεί λόγω της χαμηλής αιμάτωσης άριστο στόχο της υπερθερμίας με την αύξηση της θερμοκρασίας σε τοξικά επίπεδα.
- Με την ιονίζουσα ακτινοβολία δεν παρατηρείται καμία μεταβολή αιματικής ροής στους ιστούς. Με την υπερθερμία η αιματική ροή στα αγγεία του όγκου δεν αυξάνεται όταν αυτός θερμαίνεται σε αντίθεση με τους γύρω φυσιολογικούς ιστούς. Έτσι θερμαίνεται εκλεκτικά ο καρκινικός ιστός, ενώ η αύξηση της ροής αίματος στους φυσιολογικούς ιστούς απάγει τη θερμότητα.
Η κλινική εφαρμογή της υπερθερμίας στην Ελλάδα ξεκίνησε από το 1987 με τη συνεργασία του Α Εργαστηρίου Ακτινολογίας του Πανεπιστημίου Αθηνών στο Αρεταίειο Νοσοκομείο καθώς και του τμήματος Ηλεκτρολόγων Μηχανικών και Μηχανικών Υπολογιστών του ΕΜΠ, με τους καθηγητές Κ. Παπαβασιλείου και Ν. Ουζούνογλου, αντίστοιχα.
Επί σειρά ετών στο Αρεταίειο Νοσοκομείο μέχρι και το 2000, υποβλήθηκαν σε υπερθερμία περισσότεροι από 400 καρκινοπαθείς με εντόπιση νόσου κατά σειρά συχνότητας: υποτροπές θωρακικού τοιχώματος, επιφανειακοί λεμφαδένες, μελανώματα, όγκοι κεφαλής τραχήλου, καρκίνος πρωκτού, κ.λ.π. Συγκεκριμένα τα αποτελέσματα από τα περιστατικά του καρκίνου του πρωκτού δημοσιεύτηκαν σε διεθνούς φήμης Ιατρικό περιοδικό κάνοντας τη χώρα μας πρωτοπόρα στο συγκεκριμένο τομέα. Ο πρωτοποριακός συνδυασμός λιποσωμιακών χημειοθεραπευτικών φαρμάκων και υπερθερμίας επίσης έτυχε της εκτίμησης σε διεθνή περιοδικά.
Σύστημα διεγχειρητικής υπερθερμίας του Ε.Μ.Π. τοποθετήθηκε και λειτούργησε και στην Πανεπιστημιακή Χειρουργική Κλινική του Ιπποκράτειου Νοσοκομείου Αθηνών τη δεκαετία του 1990, υπό τη διεύθυνση του καθηγητή κου. Β. Γολεμάτη. Κατά την περίοδο αυτή αντιμετωπίστηκαν σε παγκόσμια πρωτοπορία περιστατικά με καρκίνο παγκρέατος που υποβληθήκαν σε διεγχειρητική υπερθερμία με αρκετά καλά αποτελέσματα, αναφορικά με την επιβίωση και την ποιότητα ζωής των ασθενών. Τα αποτελέσματα και εδώ δημοσιεύτηκαν σε διεθνούς φήμης περιοδικά.
Σήμερα η υπερθερμία έχει τοποθετηθεί στο Β Εργαστήριο Ακτινολογίας του Πανεπιστημίου Αθηνών στο ΑΤΤΙΚΟ Νοσοκομείο και άρχισε να λειτουργεί προσφέροντας στον καρκινοπαθή τη συμπληρωματική αντικαρκινική θεραπεία που έλειπε από τις επιλογές για ογκολογική αντιμετώπιση των ασθενών.
Στο εξωτερικό εδώ και χρόνια σε πολλά κέντρα η μέθοδος χρησιμοποιείται σαν συμπληρωματική θεραπεία της ακτινοθεραπείας η/και της χημειοθεραπείας. Τα αποτελέσματα από όλες τις μελέτες συγκλίνουν σε μία σημαντική επαύξηση του θεραπευτικού κέρδους όταν η ακτινοθεραπεία ή η χημειοθεραπεία συνδυάζονται με την υπερθερμία. Το σημαντικό είναι ότι δεν αναφέρεται πουθενά και δεν έχει παρατηρηθεί καμιά σημαντική επαύξηση της τοξικότητας των ήδη εφαρμοσμένων θεραπευτικών επιλογών της χημειοθεραπείας και της ακτινοθεραπείας. Δεν είναι τυχαίο που ήδη αναφέρεται σαν ο τέταρτος πυλώνας της αντικαρκινικής θεραπείας μαζί με την χειρουργική, την ακτινοθεραπεία και την χημειοθεραπεία. Συγκεκριμένα στην Ολλανδία, μία χώρα της Ευρωπαϊκής Ένωσης που η υπερθερμία ανθεί, η Υπερθερμική Ογκολογία αποτελεί εξειδίκευση της Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας, με ένα χρόνο επιπλέον εξάσκησης. Είναι σημαντικό να αναφερθούν τρεις από τις σημαντικότερες τυχαιοποιημένες μελέτες υπερθερμίας στον διεθνή χώρο που καθιέρωσαν τη μέθοδο: η μελέτη της Vernon και συν για τον καρκίνο του μαστού, η μελέτη του Overgaard και συν για το κακοήθες μελάνωμα και η μελέτη του Issles και συν για τα σαρκώματα μαλακών μορίων.
Σήμερα είμαστε στην ευχάριστη θέση να αναγγείλουμε την ίδρυση μίας νέας επιστημονικής εταιρίας με την επωνυμία «ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΙΑ ΥΠΕΡΘΕΡΜΙΚΗΣ ΟΓΚΟΛΟΓΙΑΣ», στα πλαίσια της European Society of Hyperthermic Oncology (ESHO). Η εταιρία αυτή θα έχει κύριο σκοπό την ανάπτυξη και την καθιέρωση της υπερθερμικής ογκολογίας στην Ελλάδα καθώς και την εκπαίδευση και ερευνητική δραστηριότητα στο γνωστικό αυτό αντικείμενο. Επίσης είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι από το περασμένο καλοκαίρι ευοδώθηκαν οι προσπάθειες της Ελληνικής Εταιρίας Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας με την κοστολόγηση των ακτινοθεραπευτικών πράξεων από την ολομέλεια του ΚΕΣΥ, όπου και εντάχθηκε και η υπερθερμία σαν ογκολογική-ακτινοθεραπευτική πράξη..
Συμπερασματικά, η Υπερθερμία σε συνδυασμό με την Ακτινοθεραπεία ή / και τη Χημειοθεραπεία ενισχύει την πλήρη ανταπόκριση του όγκου στη θεραπεία καθώς και τον τοπικό έλεγχο της νόσου. Είναι μία μέθοδος χωρίς σοβαρές παρενέργειες. Αυτή η αύξηση της αποτελεσματικότητας που επιφέρει η Υπερθερμία δίκαια την καθιστά ως τον τέταρτο πυλώνα στη θεραπεία εναντίον του καρκίνου.
Βασίλειος Κουλουλίας
Επίκουρος Καθηγητής Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας,
Β Εργαστήριο Ακτινολογίας, Πανεπιστήμιο Αθηνών, ΑΤΤΙΚΟ Νοσοκομείο.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Fiorentini, G. and A. Szasz, Hyperthermia today: electric energy, a new opportunity in cancer treatment. J Cancer Res Ther, 2006. 2(2): p. 41-6.
2. Kouloulias, V., Η ΥΠΕΡΘΕΡΜΙΑ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΚΟΗΘΩΝ ΟΓΚΩΝ. ΟΛΙΣΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕ ΧΡΟΝΙΕΣ ΚΑΙ ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΕΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ, 2005.
3. Steeves, R.A., Hyperthermia in cancer therapy: where are we today and where are we going? Bull N Y Acad Med, 1992. 68(2): p. 341-50.
4. van der Zee, J., Heating the patient: a promising approach? Ann Oncol, 2002. 13(8): p. 1173-84.
5. Horsman, M.R. and J. Overgaard, Hyperthermia: a potent enhancer of radiotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2007. 19(6): p. 418-26.
6. Jones, E.L., et al., Randomized trial of hyperthermia and radiation for superficial tumors. J Clin Oncol, 2005. 23(13): p. 3079-85.
7. Skitzki, J.J., E.A. Repasky, and S.S. Evans, Hyperthermia as an immunotherapy strategy for cancer. Curr Opin Investig Drugs, 2009. 10(6): p. 550-8.
8. Ohno, S., et al., Hyperthermia for rectal cancer. Surgery, 2002. 131(1 Suppl): p. S121-7.
9. Maluta, S., et al., Conformal radiotherapy plus local hyperthermia in patients affected by locally advanced high risk prostate cancer: preliminary results of a prospective phase II study. Int J Hyperthermia, 2007. 23(5): p. 451-6.
10. Kouloulias, V., et al., Chemoradiotherapy combined with intracavitary hyperthermia for anal cancer: feasibility and long-term results from a phase II randomized trial. Am J Clin Oncol, 2005. 28(1): p. 91-9.
11. De Haas-Kock, D.F., et al., Concomitant hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced rectal cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2009(3): p. CD006269.
12. Milani, V., et al., Radiochemotherapy in combination with regional hyperthermia in preirradiated patients with recurrent rectal cancer. Strahlenther Onkol, 2008. 184(3): p. 163-8.
13. Wang, J., D. Li, and N. Chen, [Intracavitary microwave hyperthermia combined with external irradiation in the treatment of esophageal cancer]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 1996. 18(1): p. 51-4.
14. Ren, R.L., et al., A pilot study of intracavitary hyperthermia combined with radiation in the treatment of oesophageal carcinoma. Int J Hyperthermia, 1998. 14(3): p. 245-54.
15. Algan, O., et al., External beam radiotherapy and hyperthermia in the treatment of patients with locally advanced prostate carcinoma. Cancer, 2000. 89(2): p. 399-403.
16. Wolfgang, T., Regional Hyperthermia in Conjunction with Definite Radiotherapy against Recurrent or Locally Advanced Prostate Cancer T3pN0M0. Strahlenther Onkol, 2005(181): p. 35 – 41.
17. van der Zee, J. and G.C. van Rhoon, Cervical cancer: radiotherapy and hyperthermia. Int J Hyperthermia, 2006. 22(3): p. 229-34.
18. Franckena, M., et al., Long-term improvement in treatment outcome after radiotherapy and hyperthermia in locoregionally advanced cervix cancer: an update of the Dutch Deep Hyperthermia Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008. 70(4): p. 1176-82.
19. Franckena, M., et al., Radiotherapy and hyperthermia for treatment of primary locally advanced cervix cancer: results in 378 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009. 73(1): p. 242-50.
20. van der Zee, J. and G.D. Gonzalez, The Dutch Deep Hyperthermia Trial: results in cervical cancer. Int J Hyperthermia, 2002. 18(1): p. 1-12.
21. Harima, Y., et al., A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma. Int J Hyperthermia, 2001. 25(5): p. 338-43.
22. Lutgens, L., et al., Combined use of hyperthermia and radiation therapy for treating locally advanced cervical carcinoma. Cochrane Database Syst Rev, 2010(1): p. CD006377.
23. Jones, E.L., et al., A pilot Phase II trial of concurrent radiotherapy, chemotherapy, and hyperthermia for locally advanced cervical carcinoma. Cancer, 2003. 98(2): p. 277-82.
24. Yang, M., J. Zhao, and Y. Wang, [BSD2000 deep hyperthermia combined with chemotherapy of PT regimen in patients with non-small cell lung cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2010. 13(2): p. 132-5.
25. Issels, R.D., et al., Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localised high-risk soft-tissue sarcoma: a randomised phase 3 multicentre study. Lancet Oncol, 2010. 11(6): p. 561-70.
26. Richtig, E., et al., Efficacy of superficial and deep regional hyperthermia combined with systemic chemotherapy and radiotherapy in metastatic melanoma. J Dtsch Dermatol Ges, 2003. 1(8): p. 635-42.
27. Zagar, T.M., et al., Hyperthermia combined with radiation therapy for superficial breast cancer and chest wall recurrence: a review of the randomised data. Int J Hyperthermia, 2010. 26(7): p. 612-7.
28. Engin, K., et al., Thermoradiotherapy in the management of superficial malignant tumors. Clin Cancer Res, 1995. 1(2): p. 139-45.
29. Gonzalez Gonzalez, D., J.D. van Dijk, and L.E. Blank, Chestwall recurrences of breast cancer: results of combined treatment with radiation and hyperthermia. Radiother Oncol, 1988. 12(2): p. 95-103.
30. Emami, B., et al., Thermoradiotherapy of malignant melanoma. Int J Hyperthermia, 1988. 4(4): p. 373-81.
31. Perez, C.A., et al., Randomized phase III study comparing irradiation and hyperthermia with irradiation alone in superficial measurable tumors. Final report by the Radiation Therapy Oncology Group. Am J Clin Oncol, 1991. 14(2): p. 133-41.
32. Overgaard, J., et al., Hyperthermia as an adjuvant to radiation therapy of recurrent or metastatic malignant melanoma. A multicentre randomized trial by the European Society for Hyperthermic Oncology. Int J Hyperthermia, 1996. 12(1): p. 3-20.
33. Overgaard, J., et al., Randomised trial of hyperthermia as adjuvant to radiotherapy for recurrent or metastatic malignant melanoma. European Society for Hyperthermic Oncology. Lancet, 1995. 345(8949): p. 540-3.
34. Palazzi, M., et al., The role of hyperthermia in the battle against cancer. Tumori, 2010. 96(6): p. 902-10.
35. Valdagni, R., et al., Radical radiation alone versus radical radiation plus microwave hyperthermia for N3 (TNM – UICC) neck nodes: A prospective randomized clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1988. 15: p. 13-24.
36. Valdagni, R., et al., Report of long-term follow-up in a randomized trial comparing radiation therapy and radiation therapy plus hyperthermia to metastatic lymphnodes in stage IV head and neck patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993. 28: p. 163–169.
37. International Collaborative Hyperthermia Group. Vernon, C.C., et al., Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: Results from five randomized controlled trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1996. 35: p. 731–744.
38. Sneed, P.K., et al., Survival benefit of hyperthermia in a prospective randomized trial of brachytherapy boost ± hyperthermia for glioblastoma multiforme. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998. 40: p. 287–295.
39. Van der Zee, J., et al., for the Dutch Deep Hyperthermia Group. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: A prospective, randomised, multicentre trial. Lancet, 2000. 355: p. 119–1125.
40. Berdow, B.A., et al., Thermoradiotherapy of patient with locally advanced carcinoma of the rectum. Int J Hyperthermia, 1990. 6: p. 881–890.
41. Datta, N.R., et al., Thermoradiotherapy in the management of carcinoma cervix (stage IIIb): A controlled clinical study. Indian Med Gazette, 1987. 121: p. 68–71.
42. Egawa, S., et al., A randomized clinical trial of hyperthermia and radiation versus radiation alone for superficially located cancers. J Jpn Soc Ther Radiol Oncol, 1989. 1: p. 135–140.
43. Kakehi, M., et al., Multi-institutional clinical studies on hyperthermia combined with radiotherapy or chemotherapy in advanced cancer of deep-seated organs. Int J Hyperthermia, 1990. 6: p. 719–740.
44. Strotsky, A.V., et al., Combined therapy of bladder cancer with the use of hyperthermia. Strahlenther Onkol, 1991. 167: p. 346.
45. You, Q-S, et al., Combination preoperative radiation and endocavitary hyperthermia for rectal cancer: Long-term results of 44 patients. Int J Hyperthermia. 1993, 9: p. 19–24.
46. Colombo, R., et al., Neoadjuvant combined microwave induced local hyperthermia and topical chemotherapy versus chemotherapy alone for superficial bladder cancer. J Urology. 1996, 155: p. 1227–1232.
47. Colombo, R., et al., Multicentric study comparing intravesical chemotherapy alone and with local microwave hyperthermia for prophylaxis of recurrence of superficial transitional cell carcinoma. J Clin Oncol. 2003, 21: p.4270–4276.
48. Engelhardt, R., et al., Hyperthermic oncology. Vol. 2. London: Taylor and Francis; Clinical studies in whole body hyperthermia; 1989.pp. 509–510.
49. Issels, R.D., et al., Regional hyperthermia (RHT)improves response and survival when combined with systemic chemotherapy in the management of locally advanced, high grade soft tissue sarcomas (STS) of the extremities, the body wall and the abdomen: A phase III randomized pros. ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. J Clin Oncol. 2007,25(18S):10009
50. Kitamura, K., et al., Prospective randomized study of hyperthermia combined with chemoradiotherapy for esophageal carcinoma. J Surg Oncol. 1995, 60: p. 55–58.
51. Sugimachi, K., et al., Hyperthermia combined with chemotherapy and irradiation for patients with carcinoma of the oesophagus: A prospective randomized trial. Int J Hyperthermia. 1992, 8: p.289–295.
52. van der Zee J., et al. The Kadota Fund International Forum 2004-Clinical group consensus. Int J Hyperthermia. 2008, 24: p.111–122
