Η αναιμία είναι συχνή εκδήλωση των αυτοάνοσων νοσημάτων. Η πλειονότητα των ασθενών που πάσχουν από ανοσολογική δυσλειτουργία θα εμφανίσουν μία ή περισσότερες αιματολογικές διαταραχές. Το ποσοστό των ασθενών με αναιμία εξαρτάται από την υποκείμενη νόσο, και φαίνεται να αυξάνεται όσο πιο μικρή είναι η ηλικία στη διάγνωση. Ο βαθμός της αναιμίας είναι ενδεικτικός της βαρύτητας της πορείας της νόσου
.
Επιπλέον η αναιμία μπορεί να αποτελέσει το πρώτο σύμπτωμα, συνεπώς και το πιο σημαντικό για την έγκαιρη διάγνωση της αυτοάνοσης διαταραχής.
Η αναιμία των αυτοάνοσων νοσημάτων μπορεί να οφείλεται στις επιπτώσεις της ανοσολογικής δυσλειτουργίας απ’ ευθείας στο αιματολογικό σύστημα, σε άλλα όργανα – συστήματα, στις παρενέργειες της θεραπείας ή σε συνδυασμό αυτών. Για παράδειγμα, ένας ασθενής με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου μπορεί να εμφανίσει αναιμία λόγω της χρόνιας νόσου, της απώλειας αίματος από τον πεπτικό σωλήνα, της μειωμένης λήψης ή δυσαπορρόφησης βιταμινών και ιχνοστοιχείων, ή και της μυελοτοξικότητας της θεραπευτικής αγωγής. Σε αυτή την ανασκόπηση, θα επικεντρωθούμε στους ανοσολογικούς μηχανισμούς πρόκλησης αναιμίας, τη διαγνωστική της προσέγγιση και τις κύριες θεραπευτικές κατευθύνσεις.
Αναιμία της χρόνιας νόσου
Η αναιμία της χρόνιας νόσου, ή αλλιώς αναιμία της φλεγμονής, απαντάται σε μία πλειάδα χρόνιων φλεγμονωδών νοσημάτων όπως σε χρόνιες λοιμώξεις, στον καρκίνο και σε αυτοάνοσες διαταραχές. Η αναιμία της χρόνιας νόσου προκαλείται από τη συνδυασμένη επίδραση των κυτοκινών, που επάγουν την αυτοάνοση ή φλεγμονώδη αντίδραση, στην ομοιόσταση του σιδήρου και χαρακτηρίζεται από μειωμένο αριθμό ερυθροκυττάρων, χαμηλά επίπεδα σιδήρου στον ορό ενώ οι αποθήκες σιδήρου είναι πλήρεις. Συνήθως περιγράφεται ως ορθοκυτταρική ορθόχρωμη αναιμία που όμως μπορεί να γίνει μικροκυτταρική και υπόχρωμη.
Ορισμένοι παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της αναιμίας της χρόνιας νόσου είναι (Guidi GC and Santonastaso CL, 2010):
- Η μειωμένη επιβίωση των ερυθροκυττάρων, πιθανώς οι υψηλές συγκεντρώσεις κυτοκινών φλεγμονής (κυρίως TNF-α) ενεργοποιούν μακροφάγα, προκαλώντας ερυθροφαγοκυττάρωση.
- Η μειωμένη αναπαραγωγική δραστηριότητα και διαφοροποίηση των πρόδρομων ερυθρών, λόγω άμεσης ανασταλτικής επίδρασης των κυτοκινών (ιντερφερόνης –α, -β και κυρίως -γ, TNF-α και ιντερλευκίνης 1).
- Η ελαττωμένη παραγωγή ερυθροποιητίνης, λόγω άμεσης ανασταλτικής επίδρασης της ιντερφερόνης- γ και του TNF-α στους νεφρούς.
- Η παθολογική ομοιόσταση του σιδήρου, οι ιντερλευκίνες 1 και 6, και ο TNF-α προκαλούν δέσμευση του σιδήρου μέσα στα κύτταρα του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος.
Η ομοιόσταση του σιδήρου επιτυγχάνεται με την απορρόφηση του σιδήρου από το επιθήλιο του δωδεκαδακτύλου και την αποδέσμευση του σιδήρου από γηρασμένα ερυθροκύτταρα μετά από τη φαγοκυττάρωσή τους από ιστικά μακροφάγα. Η πρωτεΐνη εξαγωγής του σιδήρου (iron export protein ferroportin, Fpn) ανευρίσκεται σε όλους τους ιστούς που μεταφέρουν σίδηρο στο αίμα, με μεγαλύτερη έκφραση στα εντερικά κύτταρα του δωδεκαδακτύλου, τα κύτταρα του Kupffer, τα μακροφάγα του σπλήνα, την κυτταρική μεμβράνη των πλακουντιακών κυττάρων και των ηπατοκυττάρων που αποθηκεύουν σίδηρο. Το αντιμικροβιακό πεπτίδιο της εψιδίνης (Hepc) περιορίζει την είσοδο του σιδήρου στην κυκλοφορία του αίματος, δεσμεύοντας την Fpn και διευκολύνοντας την ενδοκυττάρωσή της και την αποδόμησή της από τα λυσοσωμιακά ένζυμα. Η σύνθεση της εψιδίνης ευοδώνεται από την πληρότητα των αποθηκών σιδήρου και την φλεγμονή (IL-6, λιγότερο η IL-1 και οι λιποπολυσακχαρίτες). Αντίθετα, η σύνθεσή της αναστέλλεται από την υποξία, την αναιμία, την ανεπάρκεια σιδήρου και την ερυθροποίηση.
Τόσο η αναιμία της χρόνιας νόσου όσο και η σιδηροπενική αναιμία χαρακτηρίζονται από χαμηλά επίπεδα σιδήρου στο αίμα. Το πιο αξιόπιστο εργαστηριακό εύρημα στην ανεπάρκεια σιδήρου είναι η μειωμένη χρώση σιδήρου σε δείγμα μυελού των οστών. Για την καθημερινή πρακτική αρκεί ο συνδυασμός μη επεμβατικών εργαστηριακών ευρημάτων για την διαφοροποίηση της αναιμίας της χρόνιας νόσου από την σιδηροπενική αναιμία: τα αυξημένα επίπεδα κυτοκινών, εψιδίνης, φερριτίνης και σιδήρου ιστικών μακροφάγων, η μειωμένη απορρόφηση σιδήρου, και τα φυσιολογικά επίπεδα του υποδοχέα της τρανσφερρίνης του ορού (sTfR). Σε περίπτωση που συνυπάρχουν οι δύο μορφές αναιμίας, ο λόγος του sTfR προς τη φερριτίνη του ορού αναμένεται να είναι < 0,8, ενώ σε αμιγή σιδηροπενία > 1,5 (Roy CN, 2010).
Η αναιμία της χρόνιας νόσου διορθώνεται με την θεραπεία και ίαση της υποκείμενης φλεγμονής. Ωστόσο, όταν η φλεγμονή χρονίζει ή δεν ελέγχεται επαρκώς, απαιτούνται εναλλακτικές θεραπευτικές προσεγγίσεις. Η σύγχρονη θεώρηση για το μεταβολισμό του σιδήρου, την παραγωγή της ερυθροποιητίνης και των ερυθροκυττάρων και την δράση των φλεγμονωδών παραγόντων μεταβάλλει τον τρόπο διάγνωσης και αντιμετώπισης της αναιμίας της χρόνιας νόσου. Οι νέες εργαστηριακές εξετάσεις και αιματολογικές παράμετροι συμβάλλουν στην έγκαιρη και αξιόπιστη διάγνωση της αναιμίας. Θεραπευτικές εφαρμογές υπό διερεύνηση στοχεύουν στην αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα του σιδήρου, αναστέλλοντας τη δράση της εψιδίνης ή την ενδοκυττάρωση της Fpn.
Συμπερασματικά, αν και υπάρχει ενθουσιασμός για τις βελτιωμένες τεχνικές διάγνωσης και στοχευμένης θεραπείας της αναιμίας της χρόνιας νόσου, υπάρχει και επιφύλαξη για τα πιθανά μακροπρόθεσμα οφέλη για τους ασθενείς. Ιδιαίτερα αν αναλογιστούμε ότι η αναιμία της χρόνιας νόσου αποτελεί ένα εξαιρετικά εξελιγμένο μέρος της ενδογενούς ανοσιακής απάντησης στην φλεγμονή.
Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία
Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία χαρακτηρίζεται από την παρουσία αυτοαντισωμάτων στην ερυθροκυτταρική μεμβράνη που προκαλεί την πρόωρη καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η καταστροφή αυτή μπορεί να επέλθει οξέως ή χρονίως με οξείες υποτροπές. Αν και μπορεί να είναι ασυμπτωματική (ιδίως όταν είναι σταδιακή και ήπια) συνήθως εμφανίζεται με ίκτερο, σκουρόχρωμα ούρα, και σπληνομεγαλία. Το καρδιαγγειακό σύστημα των παιδιών προσαρμόζεται πολύ καλύτερα στην επίδραση της οξείας αναιμίας απ’ ότι των ενηλίκων. Εργαστηριακά επιβεβαιώνεται η αιμόλυση με αναιμία για την ηλικία, θετική δοκιμασία άμεσης Coombs, αυξημένες τιμές δικτυοερυθροκυττάρων (αν και μπορεί να υπάρχει αρχικά παροδική ερυθροβλαστοπενία), χαμηλή απτοσφαιρίνη και υπερχολερυθριναιμία. Προσοχή χρειάζεται στην ερμηνεία της θετικής δοκιμασίας Coombs αφού συχνά μπορεί να είναι ψευδώς θετική, ή σπανιότερα ψευδώς αρνητική. Στην πλειοψηφία των παιδιών με αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία το αυτοαντίσωμα είναι θερμού και σπανιότερα ψυχρού τύπου.
Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία σχετίζεται με προηγηθείσες λοιμώξεις αν και φαίνεται να αποτελούν αφορμή και όχι αιτία της αιμόλυσης. Σε μία σειρά 265 παιδιών με αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, το 47% των παιδιών με καλά τεκμηριωμένες λοιμώξεις, παρουσίασαν ανοσολογική διαταραχή ακόμη και 2 χρόνια μετά ( Aladjidi N et al, 2010).
Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία συχνά είναι το πρώτο σύμπτωμα προηγουμένως αδιάγνωστης ανοσολογικής δυσλειτουργίας. Πράγματι, σε περισσότερες από τις μισές περιπτώσεις αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας υπάρχει υποκείμενη ανοσολογική δυσλειτουργία όπως συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα ή αυτοάνοσες διαταραχές συγκεκριμένων οργάνων (π.χ. αυτοάνοση ηπατίτιδα, θυρεοειδίτιδα Hashimoto). Ενδεικτικά αναφέρεται ότι περίπου 10% των παιδιών με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο εμφανίζουν αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία.
Η παθογένεση της αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας στα πλαίσια αυτοάνοσου νοσήματος δεν έχει πλήρως καθοριστεί. Διαταραχές στην απόπτωση των γηρασμένων ερυθροκυττάρων, στη λειτουργία των Τ κυττάρων, στο συμπλήρωμα ή στους υποδοχείς του συμπληρώματος είναι μερικές από τις ανωμαλίες που προδιαθέτουν στην παραγωγή των παθολογικών αυτοαντισωμάτων (Giannouli S et al, 2006).
Οι καθιερωμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις για την αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία περιλαμβάνουν τα κορτικοστεροειδή, τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα και σε μεγαλύτερες ηλικίες την σπληνεκτομή. Τα κορτικοστεροειδή αποτελούν την θεραπεία πρώτης γραμμής. Σε αποτυχία αυτών έχουν δοκιμαστεί η χορήγηση ενδοφλέβιας γ σφαιρίνης, δαναζόλης, 6-μερκαπτοπουρίνης (6MP) (Sobota A et al, 2009) και μυκοφαινολάτη μοφετίλ (MMF). Υπάρχουν ενθαρρυντικές αναφορές ανταπόκρισης σε θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα, ιδίως με ριτουξιμάμπη (Hoffman PC, 2009). Η ριτουξιμάμπη είναι ένα χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο στοχεύει το CD20 αντιγόνο που φέρουν τα ώριμα Β λεμφοκύτταρα. Η χορήγησή της προκαλεί ταχεία εξάλειψη των Β λεμφοκυττάρων στο περιφερικό αίμα, επιτρέποντας την αναγέννησή τους σε δεύτερο χρόνο, ενώ συγχρόνως δεν συνοδεύεται από υπογαμμασφαιριναιμία. Η χορήγηση της ριτουξιμάμπης σε παιδιά με αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία μετά την αποτυχία της συμβατικής θεραπείας θεωρείται ασφαλής και αποτελεσματική (Kumar S et al, 2009 – Τραγιαννίδης Α και συν., 2010).
Απλασία ερυθράς σειράς
Η απλασία της ερυθράς σειράς μεμονωμένη ή σε συνδυασμό με γενικότερη μυελική ανεπάρκεια αποτελεί σπανιότερη αιτία αναιμίας σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα. Έχει όμως εξαιρετικό ενδιαφέρον η μελέτη των πιθανών παθογενετικών παραγόντων όπως και των θεραπευτικών προσπαθειών.
Ευρήματα στην οστεομυελική βιοψία των ασθενών αυτών είναι η υπολειπόμενη κυτταροβρίθεια, η μορφολογική δυσπλασία, η αυξημένη ίνωση και νέκρωση των κυττάρων. Η εικόνα του μυελού προκύπτει από την επίδραση διαφόρων παραγόντων (Giannouli S et al, 2006):
- Άμεση κατασταλτική επίδραση των Τ λεμφοκυττάρων στον μυελό, με αναστολή της δημιουργίας αποικιών ερυθροβλαστών.
- Μεγάλη απόπτωση των CD34+ αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, με αποτέλεσμα τον μειωμένο αριθμό τους. Λόγω της φλεγμονώδους διεργασίας του υποκείμενου νοσήματος, υπάρχει αυξημένη παραγωγή κυτοκινών (όπως TNF-α και ιντερφερόνη-γ) που εξαντλούν τα μυελικά αποθέματα.
- Ανεπάρκεια του στρώματος, οι ινοβλάστες δεν εκκρίνουν αρκετούς αυξητικούς παράγοντες για να υποστηρίξουν την αναπαραγωγή και διαφοροποίηση των ερυθρών κυττάρων
- Αυτοαντισώματα, εξαρτώμενα ή μη από το συμπλήρωμα, καταστέλλουν την δημιουργία πρόδρομων μορφών της ερυθράς σειράς. Μπορούν να ανιχνευθούν αυτοαντισώματα έναντι CD34+ αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, άλλων πρόδρομων ερυθροκυττάρων και έναντι της ερυθροποιητίνης. Η εύρεση ανασταλτικού αυτοαντισώματος σχετίζεται με την δραστηριότητα της νόσου. Ωστόσο αυτοαντισώματα μπορεί να βρεθούν πριν την εμφάνιση ή απουσία δραστηριότητας της νόσου.
Η ύπαρξη των αυτοαντισωμάτων μπορεί να αντιμετωπιστεί επιτυχώς με ανοσοκατασταλτική θεραπεία. Όπως και στην αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, οι καθιερωμένες θεραπευτικές προσεγγίσεις περιλαμβάνουν τα κορτικοστεροειδή (θεραπεία πρώτης γραμμής) και τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα. Η αντιμετώπιση τόσο των υποκείμενων αυτοάνοσων νοσημάτων όσο και των δευτεροπαθών αιματολογικών εκδηλώσεών τους με νεότερης γενιάς ανοσοκατασταλτικά και ανοσορρυθμιστικά φάρμακα γίνεται με ολοένα και μεγαλύτερη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.
Συμπέρασμα
Η αναιμία αποτελεί συχνή αιματολογική εκδήλωση των αυτοάνοσων νοσημάτων, και μπορεί να οφείλεται σε ανοσολογικούς ή/και μη ανοσολογικούς μηχανισμούς . Η διάκριση των μηχανισμών αυτών έχει ιδιαίτερη σημασία για την διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση της αναιμίας.
Βιβλιογραφία
Aladjidi N et al. New insights into childhood autoimmune hemolytic anemia: a French national observational study of 265 children. Haematologica 2010;95:xxxdoi:10.3324/haematol.2010.036053.
Giannouli S, Voulgarelis M, Ziakas PD, Tzioufas AG. Anaemia in systemic lupus erythematosus: from pathophysiology to clinical assessment. Ann Rheum Dis 2006;65:144-148
Guidi GC and Santonastaso CL. Advancements in anemias related to chronic conditions. ClinChem Lab Med 2010;48(9):1217-1226
Hoffman PC. Immune hemolytic anemia – selected topics. Hematology 2009:80-86
Kumar S et al. B-cell depletion for autoimmune thrombocytopenia and autoimmune hemolytic anemia in pediatric systemic lupus erythematosus. Pediatrics 2009;123e159-e163
Roy CN. Anemia of inflammation. Hematology 2010:276-280
Σολδάτου Αλεξάνδρα
Παιδίατρος, Λέκτορας Β’ Παιδιατρικής Κλινικής Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου
Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. ΚΥΡΙΑΚΟΥ»
